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近日，哈爾濱醫科大學基礎醫學院生物化學與分子生物學教研室劉卓副教授團隊與上海交通大學洪亮教授團隊合作，在國際知名期刊《Journal of Controlled Release》（2025，IF=11.5）上發表最新研究成果。該研究通過創新結合中子散射與納米流式技術，實現在含空載脂質納米顆粒混合體系中載藥mRNA脂質納米顆粒（mRNA-LNP）的精準結構表征，并建立了更準確的結構模型。該成果為優化mRNA-LNP制劑設計、提升遞送效率和穩定性，以及制定更合理的質量控制標準提供了關鍵的結構基礎。

脂質納米顆粒（LNP）作為mRNA疫苗和藥物的先進遞送載體，在生物醫藥領域有著廣泛的應用。LNP通常由可電離陽離子脂質、輔助磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質組成，其內部結構和脂質分布直接影響mRNA的封裝效率、遞送效率和穩定性。小角中子散射（SANS）是研究LNP內部結構的強有力工具。然而，以往基于SANS的結構研究大多默認樣品中所有顆粒都裝載了mRNA，忽視了空載LNP的存在。近期研究表明，商用微流控制備的mRNA-LNP樣品中，空載顆粒的比例可高達30%甚至更多。這些“空包”的存在使得傳統SANS分析獲得的數據是載藥顆粒和空載顆粒的“混合信號”，導致對載藥mRNA-LNP真實結構的誤判。

劉卓副教授團隊與上海交通大學洪亮教授團隊合作，針對這一關鍵瓶頸問題開展了系統研究：

1.  精準量化空載比例：團隊首先利用高靈敏度的納米流式細胞術（NanoFCM），對其制備的mRNA-LNP樣品進行單顆粒檢測。通過熒光標記和側散射信號區分載藥與空載顆粒，精確測定樣品中空載LNP的比例約為30%。

2.  創新“減法式”結構解析：團隊利用中國散裂中子源（CSNS）的微小角中子散射（VSANS）技術，分別對空載LNP樣品和包含兩者（約70%載藥+30%空載）的混合mRNA-LNP樣品進行了不同D₂O/H₂O比例溶劑下的多襯度測量。進一步，基于測定的空載顆粒比例，團隊開創性地從混合樣品的VSANS數據中“減去”了空載LNP的貢獻，從而成功分離出僅反映載藥mRNA-LNP結構的散射信號。

3.  建立精準結構模型：通過對分離出的載藥顆粒VSANS數據進行建模分析，并結合冷凍電鏡（Cryo-EM）和小角X射線散射（SAXS）等表征手段，團隊首次在考慮空載顆粒干擾的前提下，分別構建了空載LNP和載藥mRNA-LNP的核殼結構模型。

通過對比空載LNP和載藥mRNA-LNP的結構參數，研究發現兩種納米顆粒在脂質分布和外殼厚度上高度相似，表明mRNA的封裝主要影響顆粒核心區域。然而，兩者在內核尺寸和溶劑含量上存在顯著差異，尤其是在內核脂質區室含水量上，載藥mRNA-LNP溶劑（水）體積分數高達約20%，遠高于空載LNP顆粒的約3%。這主要歸因于親水性mRNA分子引入了更多水分子。基于上述發現，團隊提出了針對不同研究目的的LNP結構表征策略建議：如果關注外殼厚度和脂質分布，可通過對混合樣品進行SANS分析獲得可靠信息；如果想要精確獲得內核溶劑含量，則必須考慮并扣除空載顆粒的貢獻。

更為重要的是，本研究建立的精準結構解析方法及獲得的新模型對mRNA疫苗的理性設計、長期存儲和質量控制都有著直接的指導作用。例如，空載LNP內核脂質區內更低的含水量和更小的尺寸使其陽離子可電離脂質密度更高，可能影響其在酸性環境（如內涵體）中的膜融合行為，有助于幫助人們理解空載LNP可能具有的“佐劑效應”或對載藥顆粒內涵體逃逸的潛在輔助作用。相反，載藥mRNA-LNP更高的內核溶劑含量可能影響其冷凍干燥過程中的穩定性（滲透壓導致破裂風險）以及儲存期間mRNA和陽離子脂質的水解速率，這為優化LNP的凍干工藝和長期儲存方案提供了理論依據。此外，本研究強調了精確量化空載LNP比例對于準確解讀結構數據和評估產品質量的重要性，為制定更合理的mRNA-LNP藥物質量控制標準（如空載顆粒上限、溶劑含量范圍）提供了科學支撐。

通訊作者：劉卓，哈醫大基礎醫學院生物化學與分子生物學教研室副教授，博士生導師；洪亮，上海交通大學自然科學研究院教授，博士生導師。

第一作者：陳曉霞，葉永峰，李夢榮。

本研究收到哈爾濱醫科大學高層次引進人才科研啟動金，國家自然科學基金青年項目(12204302)，上海市自然科學基金面上項目 (23ZR1431700)的經費支持。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365925007047